Deux échecs cliniques rappellent aux investisseurs qu'une amélioration spectaculaire d'un biomarqueur ne garantit pas un bénéfice médical. Novartis et Novo Nordisk ont obtenu l'effet biologique recherché avec leurs médicaments cardiovasculaires expérimentaux, mais aucun des deux essais n'a réduit de manière significative les décès, infarctus ou accidents vasculaires cérébraux.
Le pelacarsen de Novartis cible la lipoprotéine(a), ou Lp(a), un facteur de risque génétique qui concernerait environ 20 % de la population mondiale. Dans une étude portant sur plus de 8 300 patients ayant déjà subi un événement cardiovasculaire majeur, une injection mensuelle pendant une durée médiane de 4,7 ans a réduit la Lp(a) de 78 %. Pourtant, le traitement n'a pas empêché une deuxième crise cardiaque, un AVC ou une intervention urgente destinée à déboucher une artère.
Le résultat est d'autant plus marquant que les autres facteurs de risque, dont le cholestérol LDL et l'hypertension, étaient contrôlés. Les analyses complémentaires n'ont pas identifié de sous-groupe bénéficiant clairement du médicament. La tolérance constitue aussi un point faible: 20,6 % des patients ont arrêté le pelacarsen en raison d'effets indésirables, contre 7,5 % sous placebo.
Cet échec ne clôt pas nécessairement le dossier de la Lp(a). Les traitements d'Amgen et d'Eli Lilly reposent sur une technologie différente, les petits ARN interférents, et ont abaissé la Lp(a) d'environ 95 % dans leurs essais. Leurs populations incluent davantage de personnes n'ayant jamais subi d'infarctus ou d'AVC. Les résultats de phase 3 sont attendus début 2028 pour Amgen et en 2029 pour Lilly. Le mécanisme, l'intensité de la réduction et le stade de la maladie peuvent donc modifier l'issue.
Novo Nordisk rencontre une difficulté comparable avec le ziltivekimab. Chez 6 300 patients souffrant de maladie cardiaque, d'insuffisance rénale avancée et d'inflammation systémique, le médicament a bien réduit l'inflammation, mais sans diminuer les événements cardiovasculaires majeurs. Deux autres essais avancés ont été arrêtés en septembre pour faible probabilité de succès. Les patients étaient peut-être déjà trop malades pour qu'une intervention anti-inflammatoire inverse les dommages, mais cette hypothèse reste à démontrer.
Pour l'investisseur, l'impact dépasse la perte d'un candidat. Novo cherchait à diversifier sa croissance au-delà des traitements GLP-1, tandis que Novartis espérait ouvrir une nouvelle classe thérapeutique. Ces revers augmentent le risque attaché aux portefeuilles de recherche cardiovasculaire et renforcent la valeur des données d'efficacité clinique, bien au-delà des seuls biomarqueurs.
Il faut néanmoins éviter de généraliser. Les essais futurs testeront d'autres molécules, mécanismes et profils de patients. La conclusion raisonnable n'est pas que la Lp(a) ou l'inflammation sont inutiles, mais que leur réduction doit encore prouver qu'elle améliore réellement le pronostic.
